醫學期刊背後的「幽靈寫作」-STS學者如何切入製藥產業 (Sergio Sismondo/廖偉翔整理)

by - 星期二, 4月 29, 2014



STS學者如何切入製藥產業

今天我要談的是我研究的一部分,是關於製藥產業(pharmaceutical industry),以及我為何開始研究這主題,還有我是如何取得資料的。取得製藥產業的資料,有時非常困難,但有時其實也相當簡單。讓我們先從主要的理論途徑談起。我關注的不只是醫學科學,而是「知識的政治經濟學」(the political economy of knowledge)。我們一般講的知識經濟,都是從知識或教育中發展、獲利之類的,但我要相當程度地就字面意義上來談知識的政治經濟學。這是關於知識生產、散佈與消費的境況,通常人們不會這麼談論知識,但我對於推動形成知識的力量很有興趣。我之所以會對製藥產業有興趣,是基於一連串的意外,而且製藥產業包含了各個面向,我讀到了許多有趣的作品,自己從先前的科技與社會研究領域出發,深深受其吸引。

「幽靈寫作」(ghost writing


我讀到的其中一篇文章是關於「幽靈寫作」(ghost writing)。偶爾醫界的人們說的「幽靈寫作」,是那些幫人寫論文的公司;但我指的是藥廠雇用人們撰寫文章投稿醫學期刊,而這些期刊常是醫師和研究者們所倚賴的關鍵資訊。這些文章的作者是學者,譬如止痛藥物Vioxx2000-2004年在市面販售,後因心血管疾病的副作用而下架,亞歷桑納大學(University of Arizona)的Dr. Jeffrey Lisse寫道:「默克藥廠(Merck)設計實驗、付實驗的錢、執行實驗...默克藥廠在實驗完成後來找我,並說『我們想要你幫忙寫論文』,論文的初稿是默克藥廠寫的,然後寄來給我作編輯。」Dr. Lisse是這篇論文的作者之一,其實還是第一作者,寫Vioxx的優點。如同一位製藥產業的批評家所言,「幽靈寫作」事實上相當常見。科學知識的生產,需要相當大的努力,但它是如何結構,又是如何制度化的?誰雇用了誰來做這些工作?前面這類的引文,使人們沮喪、甚至生氣,但並未告訴我們,到底發生了什麼?在哪裡發生?幕後有什麼事情?所以這是我想知道的,誰寫了這論文,誰做分析,又是如何被寄給如Dr. Lisse這類人物的?如果「幽靈寫作」真的這麼常見,應該會有某些很明顯的痕跡能追蹤。這麼大的產業,一定會有許多證據產生。在我之前,有些問題是沒有人提出的,關於制度化、金錢流向和資訊等等,能讓此類事情發生。我想要揭露的秘密,其實非常直接,如果你問了對的問題,能夠取得的資訊還真不少。我用了簡單而現在看來老派的作法-上網瀏覽。我發現製藥產業在論文產出的背後,做了所有的背景工作,那正是「出版規畫」(publication planning)。

「出版規畫」(publication planning)。

出版計畫有時又叫「策略規劃」,從事這些工作的人稱作「出版規畫者」。我給自己一份作業,我花了6個小時在網路上,看能找到多少出版規劃公司?答案是超過20間。有20間以上的公司在做這類工作,他們就在網路上打廣告,談他們的商品和服務。如果你尋找的對象是製藥產業,有許多資訊是不得其門而入的;而另一方面,諸多業務則是轉包給其他公司執行。如此一來,你有興趣的東西,在製藥產業和轉包之間,就能夠為人所見了。我想區分「幽靈寫作」和「出版計畫」,理由我等等會說。但我不總認為「寫作」本身是最重要的,與其問「誰」寫了論文,不如看整個出版計畫,去檢視研究與出版的「幽靈管理」(ghost management)。這個邏輯相當不同於重視「作者是誰」、在意「幽靈寫作者」是誰的主流醫界標準。大多數製藥產業的研究都是由研究委託機構(contracted research organizations, CROs)作成的,而非學術機構,學術機構事實上只分配到製藥產業補助的少部分。製藥產業的資金大約有25%的比例至學術機構,其餘則是由CROs這類營利的研究機構拿下,同時也進行臨床試驗。如果製藥產業把多數資金投注在學術機構之外,臨床試驗也就會在學術機構以外進行。但其實CROs和學術機構也並非毫無關聯,有些CROs會聘請大學研究人員作為計畫執行者。我指的幽靈管理,是藥物或儀器公司及其代理商,掌控了多步驟的過程,包含研究、分析、寫作、出版等等。我要談的是,我們讀的由醫師或醫學研究者發表的論文,前述步驟是如何受到產業的形塑與控制的。很有趣的是,在出版計畫中,「知識」是以某種對待「資源」的方式處理;「知識」是逐步建立的,並能夠加以配置,被放在一個最能達成目標的位置。這過程相當具有策略、大規模,並且出版計畫牽涉到許多論文。文獻顯示,Pfizer藥廠的抗憂鬱藥物sertralineZoloft)共發表了85篇有關論文,都是在頂尖的期刊上,包括精神病學和醫學的主要期刊;Merck藥廠的止痛藥物rofecoxibVioxx)有96篇,在各種專科和一般醫學的期刊上;Wyeth藥廠的賀爾蒙補充療法(hormone replacement therapy, HRT)在2000-2003年則有超過50篇論文發表。舉HRT為例,Wyeth藥廠2003年的出版計畫名為「講清楚說明白,重振信心(Achieving Clarity, Renewing Confidence)」,因為2002年的「女性健康行動(Women's Health Initiative)」研究指出,HRT會造成乳癌和心血管疾病的風險上升。前面提的這些文獻,都是法律訴訟的公開資料,因為牽涉到公共利益,才使得這些文件公諸於世。每個人都可以上網下載,某種程度有點像維基解密(Wikileaks)。首先公開的是煙業,後來才是製藥產業。這些文件雜亂無章,有大量的電子郵件或進度報告等等。在我看了很多製藥產業內的文件後,我發現一個追蹤標籤「PC(2)」,是Wyeth藥廠用以追蹤發生什麼事的標記,並且它屬於一更大的出版計畫,如前所述共有50篇文章包括其中。在20028月,有篇論文初稿來自於Parthenon Publishing(英國公司,其業務也包含出版計畫),一位名為Jean Wright的經理人寫信給Wyeth藥廠,請Wyeth藥廠審查這篇追蹤兩年藥效的初稿。

我特別要指出的是,初稿中的作者欄寫上:「待決定(to be determined)」。後來有一系列的追蹤報告,大致是來回通信,而在200334日的報告中,清楚記錄下來:811日草稿初審、127日收到Daniele(任職於歐洲Wyeth)審查意見、13日修訂稿送出、25日收到Sophie(另位Wyeth成員)審查意見、228日修訂稿送給Gary(另位Wyeth成員)、228日收到Richie(任職於美國德州Wyeth)審查意見。這一切看來都還不錯,一直到34日為止都還沒有作者名稱,但Parthenon已經有了三個版本的稿子。在42日的追蹤報告中,出現了一份作者清單,分別是Bouchard PAddo SSpielmann D,最後者是Wyeth成員,前兩者則是學院派的醫師,而文字說明居然是「需連絡(Need to contact)」,暗示前兩者尚未連絡上,而他們可能成為這篇論文的作者之一。讓我驚訝的是,到了20039月,作者名單突然改變,我發現一封email裡面這麼寫,「兩位義大利作者同意此論文,並換掉改為對手效力的Addo」(來自WyethDaniele Spielmann),以及「請注意S. Addo已經由PC(2)的作者清單中刪除,Daniele對她是否應列入作者有疑問,因為她現在和Organon(競爭對手)有關係。」(來自ParthenonJean Wright)。以上大概就是「PC(2)」的故事,但這故事並非以「過著幸福快樂的日子」收場,論文又多花了兩年才出版,Wyeth藥廠多花了約一萬美元給出版計畫者,因為整個過程中實在有太多變動。但論文終究還是順利出版了。對於出版計畫,透過追蹤一篇文章,大概就能窺見整個面貌。

但我仍對這些活動背後更大規模的結構有興趣,所以我想跟出版計畫公司裡面的人聊一聊,看看出版計畫者都在做些什麼。要做到其實很簡單,因為出版計畫者有他們自己的社團,例如國際醫療出版專業協會(International Society for Medical Publication ProfessionalsISMPP),宣稱有超過千名會員。當我開始研究時,2007年在費城正好有個會議舉行,距離我所在地頗近,所以我便參加了該次會議,以及會議前的工作坊,名為「出版計畫的第一堂課(Publication Planning 101)」。工作坊其實更像一天課程,對像是新進的出版計畫者,或是即將朝出版計畫發展的人們。當天課程最後,我甚至還得到了一張證書,大概算是要踏入這一行的某種肯定。在工作坊後的會議,就像一般的研討會一樣,人們談論他們在做些什麼、面對什麼問題,他們也幫自己的公司宣傳,以及建立人脈(相當重要,因為人人都想要更好的工作)。從我的觀點中,最重要的是那些宣示出版計畫有重要價值的演講,他們說自己正在解決哪些問題,我也藉此聽到他們的所有工作,並作了些筆記。

楊倍昌老師:我想問,在會議中他們有提到能賺多少嗎?能得到多少利潤?
Sismondo:事實上是有的,這是個好問題。除了ISMPP之外,還有另個競爭的組織是國際出版計畫協會(The International Publication Planning AssociationTIPPA),做這行的人和公司多到足以讓兩個組織存在。其中第一個組織是由獨立公司所主導,人們在藥廠以外工作,在會議中他們佔了多數;第二個組織則由在藥廠服務的人們主導,但比起前者,在製藥產業內的出版計畫者其實算是少數。在會議中,出版計畫者抱怨和製藥產業的互動,藥廠是如何壓榨他們的生存空間,願意花在論文的錢越來越少,卻要求出版計畫者作越來越多的事。一篇文章的標準花費大約是一至兩萬美元,有些文章相當複雜,可能要花上五萬美元。出版計畫公司要做的事情很多,寫作只是其中之一,雖然文章總有人要來動筆,但僅有少部分的錢會流向寫作者,而全球出版計畫的規模,大約在五億至十億美元之譜。確切數字很難估計,但足以支撐千人會員以上的組織,但很顯然這並非製藥產業開銷最大之處。

製造科學(producing science

我參與過三個不同年度的會議,形式大同小異,其中談到出版計畫的重要性,討論了出版計畫者和不同公司之間的合作與競爭關係,更強調出版計畫與行銷(marketing)不同。出版計畫者M.H.說,「我們要強調,出版計畫公司並非廣告公司,也不是公關公司,儘管他們看來很像。」之所以不同的原因在於,出版計畫者自認是在「製造科學(producing science)」。另位出版計畫者則說,「如果把論文給行銷部門,最後只會告訴你『這裡不好、那裡不好,我們藥比較好』之類的,我們則是在生產科學論文,必須符合學術標準、證據要堅實、準備要充足。」同時,M.H.又提出下個問題:「對開處方的人,我們是如何創造出正確且令人難忘的訊息?」這裡討論的不是打廣告,而是如何在科學裡面放入「正確」的訊息。一位藥廠的計畫者則說,他們有許多實驗資料,他們會概略看過,並找出能支持並傳達正確訊息的資料。

王秀雲老師:他們如何取得資料的?
Sismondo:這些都是臨床試驗(clinical trial)的資料,大部分是CROs為藥廠作的研究。此外,出版計畫者們也會寫學術綜論(review article),以比較先前已出版過的相關文獻。

翁裕峰老師:所以他們只會選擇性地運用,並掩藏不符合要求的資料?
Sismondo:是的,但這聽起來會有點像欺詐(fraud)。大體來說,我並不認為過程中有太多欺詐的成分。出版計畫者和藥廠也都不希望有欺詐存在;取而代之的,是以有創意的方式,來找出能支持他們所要的研究。比如把研究分成好幾個部分,並選出其中有幫助的部分使用;或是好幾個使用相同研究方法的研究,將其整合並聚集資料,以產生有用的結果。

王秀雲老師:你會說這是操縱(manipulating)嗎?
Sismondo:很顯然這是在操縱沒錯,是吧?但這並非欺詐,不是那種「我不喜歡這筆資料,劃掉它」的欺詐,我也不認為在製藥產業中這類事情常常發生,它偶爾會發生,的確也有幾個例子,但這麼作的話太明顯了。大公司的業務中,仍有許多的官僚審查,所以一旦特定員工要作例如欺詐一類的事,就算在公司內部也不會被允許。況且臨床試驗有許多人參與其中,要欺詐絕非容易的事,因此資料是有可信度的-但同時,這又的確是操縱沒錯。從一開始的人選決定,到後來的資料選擇等等,都是操縱下的成果。

這些出版計畫者不喜歡稱呼自己在做的事情為「幽靈寫作」,因為醫學期刊有定義「幽靈寫作」的作者標準,因此他們可以辯護說自己做的絕非「幽靈寫作」。作者的標準很多,要成為作者你必須實際參與、有貢獻……等等,最重要的是你要在論文的最終版本簽結。出版計畫者要確保其寫手不符合作者的標準,也沒有在最終版本簽結的權力,所以寫手便自動被屏除於作者群之外;從醫學期刊的觀點來看,寫手們也絕非潛在的作者。這就是為何出版計畫者會說自己並非技術上的「幽靈寫手」,他們將確保作者群做了作者的事,寫手只做了寫手的事。寫手們或許只是在備註上被列入感謝,甚至根本沒被提到,總之不會出現在論文頂端。如出版計畫者C.B.說的,「別只說『這是初稿,可否給我些意見』,要說『這是初稿,我已試著找出符合要求的研究方法,但你可幫我看這邊嗎?我有抓到對的點嗎?』我要表達的是,這類特定討論其實是要推(push)作者去回應,去放入一些意見。」事實上,這是在引導作者要有特定的回應,以確保作者在某些方面確實有所貢獻。但大致上,出版計畫者對作者並沒有太多尊重,他們抱怨作者,因為作者經常動作很慢,有時候試著更改作者順序,或甚至做到一半就不做……等等。所以從出版計畫者的觀點,作者常常是個問題。因為作者根本不在受薪名單之列,所以時常不按計畫進行。

出版計畫當中包含數個團隊,包括核心團隊、專案團隊、數個草稿團隊(其下還設有業務團隊),聚合成為一個出版計畫,最終產出的稿件早已經過多次修訂與整合。出版計畫者聲稱初次投稿就有70%以上的期刊接受率,就是這麼來的。同時,頂尖醫學期刊的退稿率很高,使得學界和產業界的成果完全不對稱,因為學界沒有這種資源來生產如產業界這般高品質的論文。此外,藥廠出版計畫者C.I.透露,甚至在可用資料尚未發布時,就先為實驗結果寫成多篇論文,這並非資料探勘(data-mining),而是該領域臨床上的慣例。如此一來便能成功於不同期刊發表多篇論文。而且這些都是優質而完整的科學證據。

「幽靈管理」、「幽靈寫作」下的科學

到此,我也差不多該做個總結。期刊編輯都知道這些事,編輯們甚至也是出版計畫者年度會議上的受邀講者,談該期刊的政策、標準等等,他們不會說「不要搞幽靈寫作」,反而會提自己的發行量、期刊影響系數(impact factor)等,推銷自己的所屬期刊。期刊更樂於收到好的文章,如此便能提升其影響係數,衝高銷量;製藥產業亦會購買與自身產品有關的諸多複印本,分送到醫師的辦公室,或是直接寄給醫師。有一著名的例子:單一篇文章甚至被單一公司購買了800000份來分送給北美和歐洲的醫療專業人士。其規模是企業花數百萬美元來購買文章,而《新英格蘭醫學雜誌》(New England Journal of Medicine)得到了這筆錢。編輯們當然希望有這些文章投稿,因為它能創造收入。如Pfizer藥廠前任CEOHank McKinnell所言,「我們稱之為銷售軍隊,但銷售軍隊不賣東西。它傳遞知識。」研究和行銷之間的界線越來越模糊了。這些是真的科學(real science)嗎?還是某種小報式的科學(tabloid science)?這當然該被認為是真的科學,維持高品質、高退稿率,如《英國醫學期刊》(British Medical Journal)就有高達95%的退稿率。當我們搜尋企業贊助的研究時,這些「幽靈管理」下的寫作成果,都比一般學術機構或研究機構的水準還高,他們都是在生產真的科學。畢竟,生產真的科學,怎麼會是不合乎倫理的呢?基於科學研究,創造出「符合倫理的製藥產業」,也因此是可以理解的。雖然企業有資源能投入,但我們同時也已看到不少過程有爭議的負面案例。我要說的是,任何製造科學的過程,都充滿了各種選擇。但在「幽靈管理」、「幽靈寫作」下的科學,其選擇都是指向同一個方向。因為參與其中的行動者,都處於同一個定義明確的框架之內,因而朝著同個方向前進。從技術的角度,這就產生了偏見(bias)。總結而言,越受到前述推力影響的論文,受到人們傳閱的越普遍。但有推力的同時,也有反作用力:有些放棄研究委託的人們試圖打破這樣的醫學壟斷(medical monopoly),指出這些論文中存在的錯誤。如分期臨床試驗、隨機試驗、審核要求等等,基本上是研究委託機構制定的遊戲規則,是為他們最愛的客戶所量身打造的。我真希望我有一份遊戲規則的複本,可惜我沒有。謝謝大家。

Q&A時間

王秀雲老師:接下來的時間,就留給大家提問?
楊倍昌老師:所有的論文,不是都要揭露利益衝突(conflict of interest)嗎?
Sismondo:是的,但目前科學論文生產的模式,並不會違反這樣的規定。每個人都只參與了出版計畫的一小部分。況且贊助多數都有被如實揭露,我並不認為他們會隱瞞。

翁裕峰老師:我們如何分辨哪些論文是這樣寫的,誰又掛名寫了這些論文?
Sismondo:從論文的標準來看,是很難發現誰只是掛名作者的。但有時從作者的個人履歷中,還是能發現一些差異。有次我發現有一份履歷,列出超過八百篇論文,多數是在其學術生涯後半出版的,平均一年能寫35篇,這在現實上幾乎是不可能的。若有這樣的履歷,大概就能發現有些不對勁。我若一年能寫三至四篇論文就覺得很開心了(儘管我們領域不同)。縱然是醫學領域,一年寫三十五篇也是不可能的,一定有些問題。那些驚人的履歷,通常都牽涉到這些計畫。

楊延光醫師:我是精神科醫師,我想要提出臨床上常見的問題,我們怎麼有時間去細細讀過每篇論文,然後又能辨別它們?
Sismondo:這是個真正的問題。讀者通常很難分辨論文背後的差異,也沒有時間。曾有某樣藥物,送給美國食品與藥物管理署(Food & Drug Administration, FDA)的資料,六篇文章都有效,但資料聚集在一起分析後的功效幾乎等於零,或是只對很嚴重的疾病有些微的效果。不過臨床試驗都有編碼,但醫學期刊的讀者是少數,我也不認為其中有人有多餘的心力能找出不同文章原始資料的關連性。其實我有很基進的解決之道,但這也不是目前就能達成的。

王秀雲老師:我們一般對科學家的認識,是他有一間實驗室,或許他不是直接坐在板凳上操作的人,但至少設計了實驗。像出版計畫這樣的事情,是否會讓人感到良心不安?有什麼倫理學上的意涵呢?
Sismondo:有許多不同的反應。有些人其實完全不在意,有時作者頭銜反而像是對其學術地位的認可。像我先前提的,在最開始就有七八篇不同的草稿,而你可能並未參與、或是參與周邊的工作、或只是諮詢顧問,但就有人來詢問是否願意擔任文章作者,可能不是第一作者,而是第三或第四作者。作者頭銜就這麼朝你而來,這不是很好的一件事嗎?完美極了,因為真正的工作都被做完了,你會怎麼告訴你自己?「我很幸運。我這回幸運極了。我不用做什麼事,因為作者名單上有其他人會做。」有些人根本未曾察覺這一點,他們純粹認為自己很「幸運」。我的確知道有些人「走運」了。

我最後要講一個故事。當我剛接觸到「幽靈寫作」這名詞時,我有一位家庭友人,是醫學研究單位的資深主管,斬釘截鐵地跟我說完全沒有這回事,他也完全沒聽說過。但幾個月後,當我們坐在家中邊喝威士忌邊聊天時,話題最後,他緩緩地提到:「上次有間藥廠邀請我去某單位作一場晚餐演講,但在火車上,我打開藥廠提供的投影片檔案時,發現有嚴重的系統性偏誤。害我要花整整兩個小時的行車時間,才能修正這份檔案。」這並不是出版一篇論文,只是一場演講,但卻能恰如其分地說明,究竟發生了什麼事。但該名友人的確有參與該藥物研發的一部分,他也不覺得有什麼不對。這些作者們,大概都有一套分割事物的方式,或是認為自己碰到的是特例。

聽眾:請問出版計畫者有其倫理規範嗎?
Sismondo:有的,出版計畫這行也有,包括原始資料不可作假、資金來源、影響層面評估等等都有,他們也強調其作為符合倫理。出版計畫的倫理規範,大致上是模仿醫學期刊的倫理規範。我不清楚實際上出版計畫者是否有按照規範行事,但我私下在非正式場合與出版計畫者討論,他們似乎暗示這套規範對他們而言很重要,他們也很在意,並試圖扮演專業的角色。而論文的作者,如同我的家庭友人,他們試圖做好自己的工作,並有一套合理化自己角色的想法。
這當中並沒有人私底下賺很多錢,身處其中的每個人都只是為了生活,但這正是為何討論出版計畫相當重要的原因。但製藥產業賺了大錢就是了。

聽眾:出版計畫者或幽靈寫手們,都是哪些人?
Sismondo:有些是碩士,大多是具有博士學位的人,可能是全職工作者,也有是原單位的薪水不足以在物價昂貴的大城市(倫敦、波士頓、紐約...)生活,所以兼職工作的人。他們做的事情是按件計酬的。這對他們而言是額外的收入。

偉翔:如果這些論文的生產模式真的是「科學的」,那麼為何又會有像Vioxx事件這類的嚴重副作用產生?
Sismondo:你說得沒錯,但在Vioxx事件中有詐欺存在,因為原始資料中的某些死亡個案被隱藏起來,這種科學中的不檢點(misconduct)造成了遺憾。但我並沒有證據證明出版計畫中有大規模的欺瞞發生。我認為多數研究,甚至是Vioxx的研究中,只是牽涉到對於不良反應的門檻的認定不同,如此一來不良反應的影響就變得微不足道。因此我認為這類明顯欺瞞的行為,其實並不代表大多數的出版計畫。

王秀雲老師:謝謝大家今天的參與,也謝謝Sismondo教授今天精彩的演講!

主講者: Prof. Sergio Sismondo
日期:2013/11/29(五) 4:30pm
地點:成功大學醫學院11樓微免所研討室(成杏校區)
廖偉翔/記錄、攝影


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